Shirley Brill erhielt ihre Ausbildung zunächst bei Yitzhak Katzap in Israel und studierte später bei Sabine Meyer an der Musikhochschule Lübeck sowie bei Richard Stoltzman am New England Conservatory in Boston, USA. Ihre solistische Karriere begann sie mit dem Israel Philharmonic Orchestra unter der Leitung von Zubin Mehta. Seither konzertierte sie als Solistin mit zahlreichen internationalen Orchestern, wie etwa mit dem Deutschen Symphonieorchester im Großen Saal der Berliner Philharmonie, der Tschechischen Kammerphilharmonie, dem Orchestre de Chambre de Genève, oder dem Jerusalem Symphony Orchestra. Zuletzt war sie mit den Hamburger Symphonikern zu hören unter der Leitung von Jeffrey Tate.

Shirley Brill ist Siegerin des Concours de Genève (2007) und des Internationalen Klarinettenwettbewerbs Markneukirchen (2006). 2003 erhielt sie den Sonderpreis des internationalen ARD-Musikwettbewerbs. Im Jahr 2010 durfte sie im Namen des von Daniel Barenboim gegründeten West-Eastern Divan Orchestra den Preis des Westfälischen Friedens entgegennehmen.

Regelmäßig ist Shirley Brill zu Gast bei internationalen Musikfestivals wie Davos (Schweiz), Ljubljana (Slowenien), Montpellier (Festival Radio France), der Schubertiade in Österreich oder dem Jerusalem International Chamber Music Festival in Israel. Innerhalb Deutschlands war sie zuletzt in Schleswig-Holstein, beim Rheingau Festival, dem Heidelberger Frühling sowie bei dem Festival "Spannungen" von Lars Vogt zu hören. Sie musizierte zusammen mit Musikern wie Daniel Barenboim, Sabine Meyer, Emmanuel Pahud, dem Jerusalem String Quartet und dem Trio di Clarone. 1999 gründete sie mit dem Pianisten Jonathan Aner das Duo Brillaner. Gemeinsam sind sie Gewinner des Possehl-Wettbewerbs und waren Stipendiaten der America Israel Cultural Foundation sowie der Ronen-Stiftung. Das Duo Brillaner trat in zahlreichen Konzerten in Europa (Berliner Philharmonie, Beethovenhaus Bonn etc.), den USA (Carnegie Hall), Asien, Australien, und in ihrem Heimatland Israel auf.

Shirley Brill ist eng vertraut mit der Aufführung von Werken der Neuen Musik. Regelmäßig bringt sie Stücke junger Komponisten zur Uraufführung und erweitert das Repertoire für Klarinettisten zusätzlich durch eigene, viel gelobte Transkriptionen.

Shirley Brill widmet sich auch der Lehrtätigkeit: So unterrichtete sie bereits im Rahmen des Yellow Barn Festivals (USA) und gab Meisterkurse an Konservatorien und Universitäten in Australien (u.a. der Australian National Academy of Music und dem Victorian College of Arts), Kanada (University of Manitoba), Italien (Mahler Academy, Ferrara), Tschechien (Janáček Akademie) der Schweiz (Musikhochschule Luzern) und Israel (Jerusalem Music Centre).